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Histología
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Título: |
DESCRIPCION DE MUTACIONES EN AMGX
RELACIONADAS CON AMELOGENESIS IMPERFECTA |
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Material proporcionado por:
Dres. A. L. Alarcón A; V.
C. Bastias S;
B. I. Campos B.;
R. A. Carrasco L.;
D.
O.
Carreño
H.
Departamento de Ciencias Físicas y Químicas, Area de Bioquímica, Facultad
de Odontología,
Universidad de Chile.
Santiago de Chile, Chile. Diciembre
2002.
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Descripción de mutaciones en AMGX
relacionadas con Amelogénesis Imperfecta
El proceso de embriogénesis de la cara y de las estructuras
intraorales asociadas, consiste en una compleja serie de sucesos
altamente integrados que comprenden extensas migraciones celulares,
interacciones de tejidos, crecimiento y diferenciación
celular. (1)
Luego de formadas ciertas estructuras de la cavidad bucal desde
el fondo del surco que existe entre el paladar y el labio crecen
dos crestas epiteliales derivadas del ectodermo, una exterior
vestibular o labial, que permite la identificación de
una zona vestibular por fuera, y otra interior o dental llamada
lámina dentaria (de la que derivará la pieza
dentaria) que continúa su proliferación en dirección
lingual o palatina. (2)
En el desarrollo del diente ocurren interacciones morfogenéticas
entre el epitelio que cubre el proceso facial (ectodermo) y
el mesénquima subyacente, la morfogénesis implica
diferenciación de varios tipos de células dentales,
el epitelio ectodérmico origina el esmalte, y el ectomesénquima
(que originará la papila dental) forma el complejo dentinopulpar,
cemento, ligamento periodontal y hueso alveolar. (2)
Los gérmenes dentarios siguen en evolución una serie
de etapas que, de acuerdo a su morfología se denominan:
estado de brote o yema (etapa de iniciación), estado de
capuchón o casquete (etapa de
proliferación), estado de campana (etapa de histodiferenciación
y morfodiferenciación). En esta última etapa, las células
epiteliales además de continuar su proliferación se van diferenciando.
Mientras las células periféricas vecinas a la lámina dentaria
que les dio origen, se aplanan para formar el epitelio externo, las células
ubicadas en la zona cóncava se alargan y adoptan una forma cilíndrica
alta formando así el epitelio interno del órgano del esmalte
del cual derivan los ameloblastos, que se encuentran separados de los futuros
odontoblastos de la papila dental, por una membrana basal. El epitelio interno
ejerce una influencia organizativa sobre las células de la papila, induciéndolas
en su diferenciación a odontoblastos. Cuando los odontoblastos elaboran
la primera laminilla de dentina, se produce una profunda modificación
en los preameloblastos los que en la etapa de campana avanzada comienzan la
síntesis del esmalte de esmalte. Todo este proceso se conoce como inducción
recíproca. (3 y 4)
Amelogénesis
La amelogénesis se define como el proceso
mediante el cual los ameloblastos secretan la matriz del esmalte
dental que
posteriormente se mineraliza.
Los procesos de deposición de la matriz y su mineralización
están íntimamente ligados en el tiempo. La secreción
de la matriz orgánica por los ameloblastos se explica
mediante la secreción de cuerpos ameloblásticos que pasarían
a la MEC por una evaginación de la membrana del ameloblasto.
La matriz contiene principalmente proteínas amelogeninas
ricas en prolina. (5)
En la amelogénesis encontramos cuatro etapas, que describen
la relación entre forma y función del ameloblasto
(ver figura A), así en la etapa presecretoria encontramos
preameloblastos del epitelio interno del órgano del esmalte,
que comienzan a cambiar.
La segunda etapa conocida como etapa
secretora se inicia sólo después que el
odontoblasto ha secretado una capa de dentina (proceso de
inducción
recíproca), en ella encontramos un ameloblasto completamente
prismático y polarizado, el núcleo se encuentra
en el extremo proximal, aumentan las mitocondrias, el R.E.R.
y el aparato de Golgi; además en esta etapa desaparece
la membrana preformativa (zona acelular que se encuentra entre
el epitelio interno del órgano del esmalte y la papila
dental), lo que coincide con la diferenciación de odontoblastos
desde la papila dental. En esta etapa se sintetiza la matriz
de esmalte en todo su grosor de una sola vez, con un 30% de mineralización
(mineralización primaria, alta en carbonato) sobre la
dentina del manto, quedando los cristales con una estructura
no definida, hasta que se forma el proceso de Tomes del ameloblasto.
Esta matriz de esmalte está compuesta por agua, contenido
inorgánico y proteínas en alta concentración,
las que pueden ser tanto amelogeninas, que son vertidas
hacia el extracelular donde aparecen como agregados de 20 nm
de diámetro
(nanósferas), como no amelogeninas entre las
que se encuentran ameloblastina, tuftelina, proteinazas o proteínas
serinas, enamelisina, shethlin, enamelina.
Las amelogeninas se
expresan
en un 90% en la matriz orgánica de esmalte, un valor
de expresión mucho mayor que el de las no amelogeninas,
de allí la importancia de estas proteínas en el
desarrollo del esmalte.
La tercera etapa es la de transición,
en la cual el ameloblasto pierde el proceso de Tomes, disminuye
su altura, volumen celular y organelos biosintéticos mediante
autofagia y lisosomas. Esta etapa presenta la mayor cantidad
de agua, flúor y magnesio en la matriz de esmalte, y representa
la preparación del ameloblasto para la siguiente etapa.
Etapa de maduración, en ésta los cristales
de hidroxiapatita crecen en asociación con los agregados
de amelogeninas vertidos al extracelular en la etapa de secreción,
además
se remueve agua pasando de un 65 a un 3%, se reducen proteínas,
especialmente amelogeninas llegando a un 1%, y se produce un
gran influjo de iones calcio y fosfato lo que finalmente logrará un
conjunto de largos cristales biológicos de hidroxiapatita
altamente ordenados con el 96% de mineral que presenta el esmalte
maduro. Para lograr esto, el ameloblasto fluctúa entre
dos morfologías, una de borde liso y otra de borde rugoso,
que tienen un significado funcional. El de borde rugoso se asocia
con la entrada de material inorgánico a la MEC de esmalte,
en esta morfología el ameloblasto presenta uniones celulares
débiles en la región cercana al núcleo,
pero la uniones distales del núcleo se presentan muy cerradas
y estrechas. La morfología de borde liso se asocia con
el retiro de materia orgánica (proteínas) y agua,
desde la matriz de esmalte, en esta etapa las uniones celulares
del ameloblasto que se encuentran cercanas al núcleo son
fuertes y cerradas y las distales son chorreantes y abiertas.
(6, 7, 8)
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 Figura
A: ciclo de
vida del ameloblasto secretor de matriz de esmalte.
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Las amelogeninas, proteínas
específicas del esmalte, forman la fracción orgánica
más importante durante las etapas tempranas de la formación
de éste. Su función tiene relación con la
regulación del crecimiento de los cristales de hidroxiapatita.
La secuencia aminoacídica de esta proteína se encuentra
altamente conservada en las especies mamíferas. (9)
Poco tiempo después de secretadas, se agrupan en nanósferas
que conforman agregados extracelulares, estos se ubican entre los
cristales, cumpliendo una función en el proceso de mineralización
que tiene que ver con la aposición diferencial de mineral
en el cristal de esmalte. Privilegian el crecimiento axial, gracias
a su acción inhibitoria en la periferia del cristal. Esto
permite que estas proteínas ayuden y protejan el crecimiento
del cristal, controlen los espacios intercristalinos, inhiban las
posibles fusiones intercristalinas y creen canales para el transporte
de iones. (10)
En general, las amelogeninas son consideradas una heterogénea
población de polipéptidos con pesos moleculares cercanos
a los 30 Kd. Su heterogeneidad se debe principalmente a tres fenómenos:
a) Genes duplicados: El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma
X (AMGX) regiones p22.1- p22.3 y también en el cromosoma Y
región p11.2. El gen del cromosoma X se expresa en un 90%,
y el gen presente en el cromosoma Y se expresa en un 10%. Esta expresión
diferencial implica un dimorfismo sexual. También ha sido
mapeado un gen codificante de amelogenina en la región q22-28
del cromosoma X. (7,10)
b) Splicing alternativo: Mediante el cual desaparecen algunos exones
del gen de la proteína, dándole así una isoforma
diferente. Por ejemplo en el gen AMGX sólo la minoría
de los RNAm incluyen los 7 exones, el exón 3 está incluido
en algunos transcriptos y la forma más común, contiene
todos los exones excepto el número 4. (7)
c) Procesamiento
proteolítico: Una vez que la proteína
se sintetiza, es procesada proteolíticamente, así aparecen
distintas formas, una de 25 Kd que se encuentra en el esmalte externo
y luego se procesa a uno de 23 Kd de la cual se libera el telopéptido
dando origen a una forma de 20 Kd la que se acumula en casi toda
la matriz y que puede sufrir dos tipos de procesamientos denominados:
1) ruta principal, que da una proteína de 13 Kd y,
2) ruta
menor, que da una forma de 11 Kd.
Ambas formas protéicas de 13
y 11 Kd se encuentran solubles en el fluido del esmalte.
Con respecto
al gen de amelogenina en el cromosoma X de humanos (AMGX) podemos
decir que el cDNA del gen posee 793 nucleótidos
que codifican 205 aminoácidos.
La secuencia genómica del gen alberga 7 exones (Aldred et al. 1992)
que comprenden más de 9 Kb del DNA. El transcripto primario es procesado
alternativamente, originando al menos tres RNAm diferentes. Sólo la
minoría de los RNAm incluyen los 7 exones, el exón 3 está incluido
en algunos transcriptos y la forma más común, contiene todos
los exones excepto el número 4. (7)
La proteína amelogenina codificada por el gen AMGX contiene distintos
dominios estructurales: un péptido señal de 16 aminoácidos,
un dominio carboxilo terminal altamente conservado, un dominio core rico en
residuos de glutamina y prolina, y un carboxilo terminal hidrofílico que contiene
los 12 aminoácidos del telopéptido que es removido después
de la secreción en la matriz extracelular. Un sitio conservado de N-glicosilación
se presenta en el residuo 14, otro de fosforilación de serina en el
residuo 16 y una fosforilación de treonina en el residuo 160. (10)
Cada uno de los exones del gen de la proteína tiene distintas características
bioquímicas. El exón 2 da origen al péptido señal
de la proteína, que consta de 16 residuos, además, incluye tres
dominios distintos, uno amino terminal cargado positivamente (de 1 a 5 residuos),
una región central hidrofóbica (de 7 a 15 residuos) y una región
hacia C-terminal polar (de 3 a 7 residuos). La función de este péptido
señal es localizar la amelogenina para que pueda cumplir eficientemente
su rol regulador en el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita. Los
exones 2, 3 y 5 dan origen al péptido rico en fosfoserina. Los exones
3, 4, 5 y parte del 6 forman el dominio core rico en residuos de glutamina
y prolina de la proteína, forman la región hidrofóbica
que permite dirigir la forma en la cual los cristales se ensamblan. Los exones
6 y 7 forman el telopéptido C-terminal que es removido después
de ser secretado a la matriz extracelular, esta región es la única
parte acídica de la proteína. (7)
El dominio amino terminal
de la proteína se caracteriza por ser altamente conservado. (5, 13)
Amelogénesis imperfecta (AI)
En determinadas ocasiones
el desarrollo normal del esmalte puede resultar afectado, tal es
el caso de un conjunto de desórdenes
hereditarios (mutaciones), que afectan al gen de amelogenina, causantes
de amelogénesis imperfecta, en los que el rol de las proteínas
amelogeninas en la formación del cristal de esmalte está alterado,
tanto en dentición temporal como permanente, lo que provoca
anormalidades en la cantidad y/o calidad del esmalte, generalmente
en ausencia de otros efectos generalizados o sistémicos.
El modo de transmisión de la amelogénesis imperfecta
ligada a X respeta el patrón de herencia ligado a X, sin
transmisión padre-hijo, e hijas de padres afectados también
afectadas. (10, 14, 15)
Se han descrito tres patrones de herencia para amelogénesis
imperfecta: autosómica dominante, autosómica recesiva
y ligada a X, con subdivisiones de acuerdo a una variedad de manifestaciones
clínicas. (10)
Hay tres principales fenotipos de AI reconocidos: la forma hipoplástica,
que presenta una deficiencia en la cantidad de matriz de esmalte,
pero con una correcta mineralización; la forma hipomineralizada,
donde el esmalte es suave, ya que hay una inadecuada mineralización
primaria, y la forma hipomadura, en la que hay un defecto en la
maduración pre-eruptiva o secundaria del esmalte.
Amelogénesis imperfecta ligada a X
Es un defecto en el esmalte dental producto de la mutación
del gen de amelogenina ubicado en el cromosoma X (18), que presenta
el típico modo de transmisión ligado a X. Esta enfermedad
se caracteriza por fenotipos clínicos de hipoplasia, hipomineralización
e hipomaduración.
La severidad de los defectos en el esmalte dental, pueden variar
significativamente entre individuos afectados de la misma familia
y entre distintas familias, sugiriendo penetrancia y expresión
variable del gen mutado. Mujeres heterocigotas se muestran menos
afectadas que los hombres, ellas exhiben bandas verticales alternadas
de esmalte normal y anormal en ambas denticiones, temporal y permanente,
o islas alternadas de esmalte normal y anormal, siendo un ejemplo
notorio de lyonización (10), lo que se refiere a la condensación
y silencio transcripcional de uno de los cromosomas X, esta inactivación
ocurre en las células en diferenciación de fetos
humanos femeninos durante las primeras semanas de gestación.
(7)
En los hombres encontramos, entre otros, un esmalte duro,
glaseado,
con superficie lisa, pero tan delgado que el diente no alcanza
sus puntos de contacto y el color varía entre blanco amarillento
a amarillo. La ocurrencia de la mutación se correlaciona
con la enfermedad. (7)
A la fecha han sido publicadas 12 mutaciones en el gen de amelogenina
presente en el cromosoma X. Análisis mutacional y evaluación
del fenotipo de individuos afectados han comenzado a revelar correlaciones,
genotipo-fenotipo enfatizando el valor de la caracterización
de formas específicas de AI a nivel del DNA y de las proteínas.
(20)
AI ligada a X es una alteración que puede presentarse con
diferentes fenotipos, sin embargo, el gen afectado es uno. Las
diferentes mutaciones afectarían distintos dominios de la
amelogenina.
Nuestro objetivo fue relacionar mutaciones específicas a
nivel de DNA con distintos fenotipos de AI, definir el dominio
protéico que se vería perjudicado, y la función
alterada de la proteína resultante.
El presente trabajo consiste en una revisión bibliográfica
de las 12 mutaciones identificadas que afectan al gen de amelogenina
del cromosoma X de humanos. La nomenclatura utilizada para las
mutaciones está basada en la revisión hecha por Hart
et al. 2002 (20), la cual considera transcritos completos de 7
exones, sin excluir los exones 3 y 4, que comúnmente serían
eliminados durante el procesamiento de los transcritos, es decir,
fueron sumados todos los codones al definir la ubicación
de las mutaciones.
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 Figura
1: Mutación
DNA genómico 11G>A. (20)
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| Mutación 1: Sustitución
de G por A, en la base 11 (exón 2) del gen de amelogenina
del cromosoma X. El mRNA tiene una alteración del codón
4, en que un residuo de triptófano es reemplazado por un codón
de término. Por esta razón, se generará una
proteína truncada que posee una aberración a partir
del péptido señal en adelante. Correlacionando esta
mutación con aquella descrita por Lagerström et al. (1991),
que se refiere a una deleción de 5 kb en el gen de amelogenina,
conservándose los exones 2 y parte del 7 y produciéndose
una proteína sin capacidad funcional, se puede sugerir que
este defecto generaría un fenotipo de esmalte hipomineralizado
y de grosor normal, similar al analizado en la investigación
previamente citada. La mutación anularía la capacidad
funcional completamente. (9, 20) |
 Figura
2: Mutación
DNA genómico 14_22del. (20)
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Mutación 2: Deleción
de 9 pares de bases del exon 2 del gen de amelogenina, remueve los
codones para los aminoácidos Isoleucina, Leucina, Fenilalanina
y Alanina e introduce un codón para el aminoácido Treonina.
Esta mutación afecta el péptido señal, remueve
3 residuos hidrofóbicos y un residuo neutral en la región
hidrofóbica e introduce un residuo polar. Por lo tanto, la
región hidrofóbica mutante del péptido señal
se extiende por sólo 5 residuos, esto afecta la función
del péptido señal y produce un defecto en la translocación
de la proteína durante la traducción.
Fenotipo clínico: hombres afectados presentan esmalte duro y brillante,
de grosor reducido, sin puntos de contacto interproximales y de color amarillento.
Las mujeres presentan islas de esmalte normal y anormal. (13) |
 Figura
3: Mutación DNA genómico 1148_47del. (20)
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Mutación 3: Deleción
de 5 Kb, la zona de clivaje se encuentra al inicio del exon 3 en
un residuo de Leucina y abarca los exones 3, 4, 5, 6 y parte del
7 hasta el nucleótido 47 después del codón de
término. La parte remanente corresponde al péptido
señal y dos aminoácidos Metionina y Prolina, codificados
por el exon 2, la región remanente del exon 7 no es codificante.
En cuanto a la funcionalidad protéica, ésta se ve anulada
completamente a causa de la mutación, donde todos los dominios
se encuentran ausentes, a excepción del peptido señal.
El fenotipo clínico en hombres afectados muestran esmalte suave, pobremente
mineralizado y de grosor normal. Las mujeres presentan arrugas verticales de
esmalte que alterna entre normal y anormal. (7, 9) |
 Figura
4: Mutación DNA genómico 3455C>T. (20)
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Mutación 4: Sustitución
de C por T en codón 3 del exon 5. En el producto protéico
se observa un cambio del aminoácido Threonina por Isoleucina.
Este residuo de Threonina puede ser un sitio de fosforilación,
cuya remoción altera la función propia de la proteína.
Los hombres afectados presentan esmalte delgado, liso, café, aunque algunos
dientes tienen esmalte grueso y moteado en determinadas áreas. Las mujeres
muestran esmalte delgado con surcos verticales poco profundos, y algunas piezas
presentan esmalte moteado. (10, 12) |
 Figura
5: Mutación DNA genómico 3458delC. (20)
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| Mutación 5: mutación
sin sentido, debida a una deleción de una base única
de Citocina en el codón 4 del exón 5, del gen de amelogenina.
El efecto de esta deleción causa una alteración en
el marco de lectura, e introduce un codón stop prematuro en
el codón 5 del exón 5, lo que produce un mRNA truncado.
La proteína es truncada, más corta de lo normal, de
52 aminoácidos en total y que posee una sustitución
de Prolina por Leucina en el codón 4. El lugar donde ocurre
esta mutación ha sido descrito por algunos autores como un
punto suceptible a mutaciones (“hotspot”) (Lench et al.
1994) . El fenotipo clínico descrito en hombres afectados,
es esmalte duro, áspero, uniformemente opaco y delgado con
hipoplasia e hipomineralización. Las mujeres presentan dientes
con surcos verticales de esmalte normal y anormal, de aspecto vidrioso,
duro y opaco en algunas zonas. (12, 16) |
 Figura
6: Mutación DNA genómico 3781C>A. (20)
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Mutación 6: Sustitución
C por A en el codón 8 del exón 6. Se origina una proteína
en la que un residuo altamente conservado de Prolina en posición
70 es reemplazado por un residuo de Treonina. El cambio podría
interferir en dos sitios importantes de clivaje proteolítico,
uno a 4 aminoácidos N – terminal entre los aminoácidos
75 y 76; y a dos aminoácidos N – terminal de un segundo
sitio de clivaje. Se sugiere retención de proteínas
que pueden afectar significativamente el crecimiento del cristal
y la mineralización del esmalte durante la etapa de maduración.
Afecta al dominio TRAP (dominio rico en tirosina), perdiéndose
la unión a N-acetil-D-glucosamina, que puede ser importante
en la interacción entre amelogenina y glicoproteínas
de la matriz del esmalte.
El fenotipo clínico en los hombres
afectados se presenta con morfología dentaria normal, grosor
de esmalte normal a muy delgado, marcadamente café. En mujeres,
hay expresión variable del rasgo, surcos, estrías verticales,
alternando esmalte sano y afectado y cambios de color. (14, 17, 18) |
 Figura
7: Mutación DNA genómico 3803A>T. (20)
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Mutación 7: Sustitución
A por T en el codón 47 exón 6 del gen de amelogenina
en cromosoma X. En la proteína resultante, se ve el reemplazo
de un residuo altamente conservado de histidina en posición
77 por un residuo de leucina. La mutación ocurre a dos aminoácidos
C-terminal de un sitio de clivaje proteolítico importante
(MMP 20) en el procesamiento post-secretorio de la matriz y en maduración
del esmalte. También sucede a dos aminoácidos C-terminal
de un dominio de la proteína (TRAP) que tiene la capacidad de unir
glicoproteínas y citoqueratinas de matriz del esmalte. Esto produciría
alteraciones en el mecanismo de procesamiento.
El fenotipo clínico
corresponde a: hombres con dientes color café-amarillento,
con pérdida de la translucidez normal del esmalte. En mujeres
se ven surcos e irregularidades en la superficie del esmalte, con
cambios de color (más café-amarillento) en la profundidad
de los surcos, porque más hacia la superficie el color y la
lucidez son más normales. (17) |
 Figura
8: Mutación DNA genómico 3958delC. (20)
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Mutación 8: Deleción de
una C en el gen de amelogenina en el codón 67 del exón
6. Causa un cambio en el marco de lectura e introduce una señal
de término prematuro en el codón 126 del exón
6. La ausencia del telopéptido C-terminal puede alterar el
procesamiento post–secretorio de las proteínas amelogeninas
resultantes, lo que puede tener efecto en la cantidad de matriz depositada
y su rol en la mineralización del tejido, determinando un
fenotipo de hipoplasia. La falta de la región C-terminal altera
la afinidad de la amelogenina por el sustrato mineral.
Los hombres
presentan esmalte delgado, liso y amarillento; las mujeres presentan
esmalte delgado con arrugas y surcos verticales. (11) |
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 Figura
9: Mutación DNA genómico 3993delC. (20)
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Mutación 9: Deleción
de una citosina en la posición 446, en el codón para
el aminoácido 110 de la proteína amelogenina codificada
en el cromosoma X, lo cual genera una alteración del marco
de lectura dentro del exón 6. A nivel del producto protéico
esta alteración borraría tanto la región repetitiva
como la región hidrofílica carboxilo terminal. Aparece
un nuevo dominio de 47 aminoácidos que incluye nueve residuos
de cisteína dentro de la región carboxilo terminal,
adquiriendo la capacidad de formar puentes disulfuros intra o intermoleculares
(estructura secundaria inusual), que podrían afectar principalmente
la función o accesibilidad de las proteasas a las amelogeninas
en procesamiento. Se observa también una deleción de
dos regiones ricas en glutamina y prolina siguientes al aminoácido
110. La remoción de la región repetitiva, interferiría
con la estabilidad de los agregados de amelogenina (nanósferas).
La mutación disminuye la hidrofilicidad de la proteína.
El fenotipo clínico en el caso de los hombres, presentan una
hipoplasia severa del esmalte y espacios generalizados entre los
dientes. La coloración de las piezas es más amarilla
de lo normal. Al análisis radiográfico mostró que
el esmalte presenta capas muy delgadas bien mineralizadas. Su hermana,
sin embargo, presentaba características diferentes, ya que
su esmalte presentaba surcos verticales de esmalte hipoplástico
alternado, siguiendo el patrón habitual de fenotipos para
la amelogénesis imperfecta que se aprecian en los probandos
de sexo femenino. (8, 17, 19) |
 Figura
10: Mutación DNA genómico 4046delC. (20)
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Mutación 10: Deleción
de un residuo de citosina en el codón 96 del exón 6,
ésto causa una mutación en el marco de lectura y la
introducción
de una señal de término prematura en el codón
126. Esto produce una proteína alterada que carece de 18 aminoácidos
terminales. Del dominio rico en prolina, sólo se conservan
5 residuos de prolina, cuya retención puede ser significativa,
llevando a una proteína mutante parcialmente funcional. La
falta del telopéptido carboxilo-terminal parece alterar el
procesamiento postsecretorio de la proteína amelogenina resultante.
El fenotipo clínico para hombres afectados es descrito como
esmalte delgado, liso, amarillento, con grandes diastemas. Las mujeres
heterocigotas también tienen esmalte delgado, amarillento,
con evidencias de arrugas y surcos verticales. (10) |
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 Figura
11: Mutación DNA genómico 4114delC. (20)
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Mutación 11: Deleción
de C en el codón 119 en el exón 6, ésto genera un cambio
en el marco de lectura, produciéndose una señal de
término prematura en el codón 126, dando origen a una
proteína truncada que carece de los 18 aminoácidos
terminales que forman parte de la región C- terminal. La ausencia
del telopéptido C-terminal puede alterar el procesamiento
post-secretorio de la proteína resultante, afectando la cantidad
de matriz depositada y su rol en la mineralización del esmalte,
dando un fenotipo combinado de hipomineralización e hipoplasia.
Los
hombres
afectados por esta mutación presentan esmalte liso, delgado
y con opacidades ocasionales, hipolasia e hipomineralización.
Las mujeres afectadas tienen crestas verticales de esmalte normal
e hipoplástico, con opacidades ocasionales. (17, 19) |
 Figura
12: Mutación DNA genómico 4144G>T. (20)
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Mutación 12: Sustitución
de G por T en codón 129 del exón 6, causando la introducción
de una señal de término prematura en este mismo codón,
produciendo una proteína truncada 15 aminoácidos más
corta que la forma silvestre. Esta mutación afecta un sitio
de fosforilación de treonina. La proteína carece de
12 aminoácidos que forman parte del telopéptido C-terminal,
esto podría estar relacionado con la alteración del
procesamiento post-secretorio de la proteína.
El fenotipo
clínico descrito para hombres afectados presenta esmalte
delgado, liso y amarillento. Las mujeres heterocigotas muestran arrugas
verticales que alternan bandas normales y anormales. (10) |
Conclusiones
Hasta el momento se han descrito
12 mutaciones del gen de amelogenina en el cromosoma X, cada una
de las cuales determina un fenotipo
específico.
Se puede correlacionar el fenotipo clínico observado con
el dominio afectado de la proteína. Así, es posible
determinar la función protéica alterada.
Las mutaciones que afectan la región C-terminal, ya sea por deleciones
o sustituciones, presentan un fenotipo hipoplásico de amelogénesis
imperfecta, sugiriendo que la región C-terminal es importante para regular
el correcto grosor del esmalte dental.
Alteraciones en la secuencia TRAP, producirían alteraciones en el mecanismo
de procesamiento dando como resultado un fenotipo de hipomaduración.
Las mutaciones que afectan al péptido señal impiden la translocación
de la proteína durante la traducción, causando AI por hipomineralización.
Nuevos estudios permitirán en el futuro conocer detalladamente la función
de cada dominio de la proteína amelogenina en la formación del
esmalte.
Referencias Bibliográficas 1. Aguirre A., García M., Hernández M.R., Mery
C., Montenegro M.A., Sabag N., Wurgaft R.. (1997) “Histología
y embriología del sistema estomatognático”,
ediciones facultad de odontología”.
2. Orban B. “Histología y embriología bucodental” (1957),
Editorial Labor S.A Argentina.
3. Gomez De Ferraris M.E. (1999) “Histología y embriología
bucodental”, Editorial Panamericana.
4. http://www.novartisfound.org.uk/catalog/205cont.htm.
5. Abramovich A. “Histología y embriología
dentaria” (1999) Editorial Panamericana.
6. http://www.oralpath.org/amelogenesis.htm.
7. Lagerström-Fermér M. and Landegren U. (1995) Understanding
Enamel Formation From Mutations Causing X-linked Amelogenesis
Imperfecta. Connective Tissue Research 32:241-246.
8. Greene S.R., Yuan Z.A., Wright J.T., Amjard H., Abrams W.R.,
Buchanan J.A., Trachtenberg D.I., Gibson C.W. (2002) A new frameshift
mutation encoding a truncated amelogenin leads to X-linked amelogenensis
imperfecta. Arch Oral Biol 47:211-217 .
9. Lagerström M, Dahl N., Nakahori Y., Nakagome Y., Bäckman
B., Landegren U., Pettersson U. (1991). A Deletion in the Amelogenin
gene (AMG) causes X-linked Amelogenesis Imperfecta (AIH1). Genomics
10: 971-975.
10. Lench N.J. and Winter G.B. (1995) Characterisation of molecular
defects in X-linked Amelogenesis Imperfecta. Hum Mut 5:251-259.
11. Sekiguchi H., Alaluusau S., Minaguchi K. and Yakushui M.
(2001). A New Mutation in the Amelogenin Gene causes X-linked
Amelogénesis Imperfecta. J Dent Res 8, 617. (Abstract
0722)
12. Lench N.J., Brook A.H. and Winter G.B. (1994). SSCP detection
of a nonsense mutation in exon 5 of the amelogenin gene (AMGX)
causing amelogenensis imperfecta (AIH1). Hum Mol Genet 3, 827-828
13. Lagerström-Fermér M., Nilsson M., Bäckman
B., Salido E., Shapiro L., Pettersson U. and Landegren U. (1995).
Amelogenin Signal Peptide Mutation: correlation between mutations
in the (AMGX) and manifestations of X-linked Amelogenesis Imperfecta.
Genomics 26:159-162
14. Hart S., Hart T., Gibson C., Wright J. (2000). Mutational
analysis of X-linked amelogenesis imperfecta in multiple families.
Arch Oral Biol 45: 79-86..
15. http://www.elodontólogo.com/content/articulos.html.
16. Aldred M., Crawford P., Roberts E., Thomas N. (1992). Identification
of a nonsense mutation in the amelogenin gene (AMELX) in a family
with X-linked amelogenesis imperfecta (AIH1). Hum. Genet 90:413-416
17. Hart P., Aldred M., Crawford P., Wright N., Hart T., Wrights
J. (2002). Amelogenesis imperfecta phenotype-genotype correlations
with two amelogenin gene mutations. .Arch Oral Biol 47:261-265.
18. Collier P., Sauk J., Rosenbloom J., Yuan Z. and Gibson C.
(1996). An Amelogenin gene defect associated with human X-linked
amelogenesis imperfecta. Arch Oral Biol 42:235-242
19. Kindelan S., Brook A., Gangemi L., Fearne L., Jackson Z.,
Foster G. and Stringer M.J. (2000). Detection of a novel mutation
in X-linked Amelogenesis Imperfecta. J Dent Res 79(12): 1978-1982.
20. Hart P., Hart T., Simmer J.P., Wright J.T. (2002). A nomenclature
for X-linked amelogenesis imperfecta. Arch Oral Biol 47:255-260. |
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(c)Copyright 2003. Autores: Dres. A. L. Alarcón
A; V. C. Bastias S;
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