Material proporcionado por:

Dra. Marisol Benito, e-mail: marisolbenito@cantv.net
Dra. Mariluz Benito
Dra. Cecilia Bernardoni
Dra. Miriam Bracho
Dr. Saúl Pereira
Dra. Nanci Rivera
Dr. Roberto García
Dra. Alexis Moron

Universidad del Zulia - Facultad de Odontología
Hospital Universitario de Maracaibo. Servicio de Odontología: “Area de Atención a Pacientes con Enfermedades Sistémicas”.
Maracaibo - Venezuela.

Palabras Claves: Hemostasia Primaria, Hemostasia Secundaria, Trastornos Hemorrágicos, Terapia Anticoagulante, Manejo Odontológico.

La hemostasia constituye el conjunto de mecanismos fisiológicos que contribuyen a detener una hemorragia y reducir al mínimo la perdida de sangre.
Involucra por lo menos tres mecanismos estrechamente relacionados:
· La vasoconstricción capilar que reduce la perdida de la sangre y disminuye el flujo sanguíneo por el sitio de la lesión.
· La aglomeración (adhesión y agregación) de plaquetas en la pared del vaso lesionado, que constituye la hemostasia primaria.
· La activación de los factores de la coagulación que provoca la formación de una red estable de fibrina sobre el trombo plaquetario o hemostasia secundaria.
Es importante señalar que los vasos de menor calibre (capilares venosos y arteriales) sellan por vasoconstricción. Los de mediano calibre requieren de mecanismo hemostático y los de gran calibre necesitan de la sutura (1).

Las plaquetas tienen su origen en la medula ósea, son fragmentos celulares procedentes de los megacariocitos, son células carentes de núcleo y que circulan como discos aplanados en el torrente sanguíneo y que al activarse se transforman en esferas espiculadas. Tienen una vida media de 7 a 9 días. En su interior presentan sustancias tromboxano A2, ADP o adquieren del plasma serotonina. Son esenciales para la coagulación por poseer una sustancia llamada Factor 3 Plaquetario (2).
La cifra normal de las plaquetas se situa entre 150.000 y 450.000 plaquetas por mm3 de sangre.
Las cifras plaquetarias inferiores a 100.000 por mm3 se consideran expresivas de trombocitopenias y por encima de 450.000 por mm3 se denomina trombocitosis (1).
Cuando se produce la lesión en un vaso sanguíneo el primer fenómeno que se produce es la vasoconstricción que reduce la perdida de sangre (3).

Fase plaquetaria

La hemostasia se inicia al adherirse el factor de Von Willebrand al colágeno expuesto en la herida de la pared vascular. Este factor es una molécula que circula en el plasma, se halla en el interior de la célula endotelial que lo produce, aunque también es transportado por las plaquetas. El factor de Von Willebrand posee una peculiaridad y es que cada una de las subunidades que lo integran se halla asociado a la molécula del factor VIII de la coagulación (3).
Las moléculas del factor de Von Willebrand tienen la propiedad de adherirse por un lado al colágeno que forma el subendotelio y por otro lado a los receptores que existen en la membrana de las plaquetas, denominadas glicoproteinas IB (3).
Las plaquetas pegadas al colágeno del subendotelio cambian de forma y liberan su contenido fundamentalmente ADP, tromboxano A2, creando una atmósfera de sustancias proagregantes que poseen la capacidad de agregar plaquetas sobre las primeras plaquetas adheridas (3).
Estas sustancias y otras liberadas por las plaquetas adheridas poseen la capacidad de alterar la forma de las plaquetas y exponer otro tipo de receptores (la glicoproteina IIb-IIIa), que provoca la adhesión de plaquetas entre sí. Esta adhesión de plaquetas entre sí se les denomina agregación plaquetaria y se realiza a través de puentes de fibrinógeno. Así la molécula de fibrinógeno se agarra por un lado a las glicoproteinas IIb-IIIa de una plaqueta con la glicoproteina IIb-IIIa de otra plaqueta (3).
Cuando las plaquetas se agregan entre sí, producen un tapón plaquetario sobre las plaquetas que previamente se había adherido. Luego sobre la superficie rugosa de las plaquetas pegadas y agregadas se construirá la siguiente fase de la hemostasia (3).

Pruebas de laboratorio para evaluar la hemostasia primaria:
Recuento Plaquetario: que mide la cantidad de plaquetas y cuyo valor normal varía de 150.000 a 450.000 por mm3 (1).
Tiempo de Sangría: permite conocer la calidad de las plaquetas en su función hemostática y su tiempo normal es de 1 a 5 minutos (1).
Agregación Plaquetaria: mide el grado de agregabilidad de las plaquetas, sobre todo cuando estas tienen alteraciones cualitativas. Su valor normal es de: 70 – 100% (4).

Hemostasia Secundaria:

Vía Extrínseca:
Es una vía rápida y entra en acción al lesionarse el tejido liberando el factor III (tromboplastina tisular), que reacciona con el factor VII (proconvertina) y produce la activación del factor X (Stuart-Power), lo cual da paso al inicio de la vía común (1,2). El conplejo factor III y VIIa activan el factor IX. Este proceso es moderado por el factor inhibidor de la vía hística (5).
Vía Intrínseca:
Fase de contacto: una superficie extraña al entrar en contacto con la sangre, forma en ese lugar un complejo formado por el factor XII (Factor Hageman), K-APM (Kininógeno de alto peso molecular) y Prekalicreína, este complejo es el responsable de la activación del factor XII, conformando un proceso circular de activación que produce la cantidad necesaria de Proteasa Serina (XIa) que va actuar en la siguiente fase:
-Activación intrínseca del factor XI: la fase de contacto culmina con la activación del factor XI, de ésta manera el factor XIa, el factor VIII, fosfolípidos plaquetarios y Calcio fijan al factor IX y se forma un complejo (IXa + VIII + fosfolípidos + Ca++) que es capaz de activar el factor X.
Vía Común:
A l activarse el factor X (Stuart Power), que junto al factor V, Calcio y fosfolípidos plaquetarios, convierten la protrombina en trombina. Posteriormente la acción proteolítica de la trombina produce la transformación del fibrinógeno en fibrina. El polímero de fibrina establece enlaces cruzados con el factor XIII (factor estabilizador de la fibrina), originando un coágulo insoluble, y resistente hemostáticamente (1,2). La retroalimentación de la trombina activa los factores XI, V y XIII (5).

Fibrinolisis:
Después que se ha formado el coágulo de fibrina para reparar o detener la hemorragia en el vaso lesionado, debe ser destruido para restituir el flujo sanguíneo normal. Este proceso mediante el cual la fibrina es degradada enzimaticamente, se denomina Fibrinólisis. Se realiza mediante un sistema fisiológico mediante el cual un precursor denominado plasminógeno se transforma en plasmina el cual destruye el coágulo (1,2).
En la cavidad bucal, la pulpa dental y el alvéolo tiene un alto contenido de activadores de plasminógeno, lo cual puede contribuir al sangramiento después de exodoncias. El uso profiláctico de antifibrinolíticos reduce o evita el sangramiento post-exodoncia en pacientes con defectos de plaquetas o en la coagulación (1).

Inhibidores fisiológicos de la coagulación:
Normalmente el mecanismo de la coagulación y la fibrinólisis están en equilibrio, el cual está establecido por mecanismos de control que incluyen, no sólo la remoción por parte del hígado y del sistema reticuloendotelial de los factores activados, sino de sistemas de protección adicional: inhibidores específico (AT III, Proteína C, etc.) que evitan una exagerada activación. El endotelio vascular juega un papel importante de regulación de la función de coagulación. El endotelio vascular fue considerado durante mucho tiempo como una superficie pasiva, pero en los últimos tiempos se ha encontrado, que participa en el proceso de inhibición de formación de coágulos mediante varios mecanismos:
a) Interacción con proteoglicanos que aceleran la acción de la antitrombina III a nivel de la superficie celular.
b) La acción de una proteína receptora de la trombina, denominada trombomodulina la cual se une a la trombina disminuyendo la actividad anticoagulante, pero que al mismo tiempo la convierte en un potente activador de otro sistema, el llamado Sistema Proteína C/ Proteína S (PC/PS), el cual actúa en la inactivación de los factores Va y VIIIa.
c) Liberación de sustancias inhibidoras de la agregación plaquetaria y vasoconstrictoras como son la prostaciclina y el factor de relajamiento.
d) Liberación del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y a la vez de su principal inhibidor (2).

Recientemente se ha identificado un inhibidor de la reacción factor VII/factor tisular, el cual requiere de factor Xa como cofactor que se ha llamado EPI (Extrinsic Pathway Inhibitor) (5).
Existen además otras proteínas de acción anticoagulante no bien conocidas que son las lipocortinas las cuales pertenecen, la llamada proteína anticoagulante placentaria (PAP), la proteína vascular anticoagulante (VAC) y otras más (5).

Pruebas de laboratorio para evaluar el sistema de coagulación:
- Vía Intrínseca: TPT: 25 a 40”(2,4), la variación en más o menos de 2.5” se considera anormal.
Un aumento del valor del TPT con respecto al control o testigo podría ser indicativo de una alteración a nivel de los factores VIII o IX (Factores Antihemofílicos) (2).
- Vía Extrínseca: TP: 12 a 14” (2,4), la variación en más o menos 2.5” se considera anormal.
Un aumento en el valor puede sugerir enfermedad hepática ya que el hepatocito es la célula productora de los factores de la coagulación a excepción del factor de Von Willebrand.
Los pacientes con cirrosis hepática pueden mostrar alargamiento en el tiempo de protrombina . Al igual que pacientes con litiasis biliar u bstrucción de las vías biliares debido a que la bilis permite la absorción de la vitamina K, y al no ser absorbida se produce una disminución de los factores que dependen de ella como son: factor II, VII, IX, X. El TP aumentado en este caso pudiera normalizarse con la administración de Vit K por vía parenteral. Los pacientes con Hepatitis viral podrían mostrar un TP ligeramente alargado que por lo general no es significativo.
Otra causa que pueda originar un TP alargado es la terapia antibiótica de amplio espectro de manera prolongada debido a que destruye las bacterias intestinales productoras de Vit K y por lo tanto la deficiencia de los factores anteriormente nombrados (2).
- Vía Común: TT: 10 a 16’’, la variación en más o menos 2.5’’ se considera anormal.
Mide el tiempo en que el fibrinógeno se transforma en fibrina. El tiempo se prolonga en casos de deficiencias cuantitativas de fibrinógeno, en presencia de anticuagulantes heparínicos o en presencia de productos de degradación del fibrinógeno, como por ejemplo en la coagulación intravascular diseminada.
CID (Plaquetas v, TPT ^,TP ^) (2).

Púrpuras Vasculares

Las púrpuras vasculares corresponden a un grupo heterogéneo de desordenes clínicos no trombocitopénicos caracterizados por manifestaciones hemorrágicas localizadas principalmente en piel, también se describen lesiones a nivel de la mucosa nasal, oral, tracto gastrointestinal y aparato genitourinario.
El defecto principal reside en una anormalidad en la microvasculatura que puede ser endotelial con o sin compromiso del subendotelio. La integridad anatómica del lecho vascular es esencial para mantener un equilibrio hemostático, factores como el endotelio capilar, la membrana fibrilar extracelular, el tejido conectivo subendotelial y la presencia de glucosaminoglicanos como pegamento intercelular, son elementos necesarios en la estructura de la microcirculación y sus alteraciones traen como consecuencia trastornos en la permeabilidad vascular o defecto en la capacidad del lecho capilar para mantener su integridad (aumento en la fragilidad vascular). No se encuentran en este grupo de enfermedades, por lo general, alteraciones en el número o la función plaquetaria o en los factores de la coagulación (2).
Las púrpuras vasculares se clasifican en:

Púrpuras vasculares de origen primario
a) Congénitas:
Desordenes hereditarios en el tejido conectivo:
· Síndrome de Ehlers-Danlos.
· Síndrome de Marfán.
· Osteogénesis Imperfecta.
· Pseudoxantoma Elástico.
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Enfermedad de Rendú-Osler-Weber).
Hemangioma Cavernoso Gigante.
Hemocistinuria.
b) Adquiridas:
· Púrpuras simple.
· Púrpura senil.

Púrpuras vasculares de origen secundario:
De base inmunológica:
· Púrpura de Henoch-Schonlein.
· Sensibilidad Autoeritrocítica.
· Sensibilidad al ADN.
· Sensibilidad a Drogas.
De base inmunológica:
Púrpuras Metabólicas:
· Diabetes Mellitus.
· Escorbuto.
· Síndrome de Cushing y Terapia esteroidea.

Púrpuras hipergammaglobulinemicas (amiloidosis, mieloma múltiple, enfermedad de Waldestrom, Crioglobulinemia).
Púrpura Facticia.
Púrpura Fulminante.
Púrpura Mecánica.
Púrpura asociada a enfermedad infecciosa:
Sarcoma de Kaposi (2).

Trastornos Plaquetarios

Trastornos en la Cantidad:

* Trombocitopenias:
1) Por producción disminuida:
- Congénita: Anemia aplásica constitucional (Síndrome de Fanconi), Trombocitopenia hereditaria, trombocitopenia ligada al sexo, trombocitopenia autosómica dominante.
- Adquiridas: Anemia aplásica, infiltración en la médula ósea por ejemplo leucemias agudas y crónicas, linfomas, síndromes mielodisplásicos, drogas mielosupresoras, trombocitopenia cíclica, por deficiencia nutricional, por falta de ácido fólico vit. B12 y déficit de hierro. Por infecciones virales: Epstein Barr, rubéola, dengue, citomegalovirus, varicela.
2) Por destrucción aumentada:
De tipo inmune: Lupus, Artritis Reumatoide, HIV, Infecciones, Linfoma.
3) Por distribución irregular: Hiperesplenismo.

* Trombocitosis:
- Reactiva
- Trastornos mieloproliferativos (1).

Trastornos en la Calidad de la Plaqueta:

- Trombastenia de Glanzman: es un trastorno recesivo autosómico. Se caracteriza por un recuento plaquetario normal pero el tiempo de sangría está alargado y casi nula retracción de coágulo. El trastorno se caracteriza por la deficiencia de los receptores IIb-IIIa de la membrana plaquetaria por lo tanto no se producirá agregación plaquetaria.
Se clasifica en tipo I y tipo II. El tipo I que es el más frecuente, más o menos el 70% de los casos las GPIIb-IIIa practicamente están ausentes. Lo que ocurre es que las plaquetas no se pueden ligar al fibrinógeno, al factor de Von Willebrand y fibronectina por que les falta el receptor fisiológico y por lo tanto no se produce la agregación plaquetaria.
El tipo II se distingue porque la cantidad de GPIIb-IIIa esta reducida entre 5 y 25%, pero no ausente, lo que permite cierto grado de retracción del coágulo pero no suficiente para soportar una agregación plaquetaria normal (1,2,6).
- Síndrome de Bernard Soulier: Es un defecto recesivo autosómico caracterizado por trombocitopenia moderada, plaquetas grandes, tiempo de sangría muy prolongado, con agregación plaquetaria normal con ADP, ácido araquidónico y factor de Von Willebrand bovino. El defecto hemostático se debe a la ausencia o deficiencia molecular del complejo de glicoproteinas IB de la membrana plaquetaria lo que hace que las plaquetas no puedan adherirse al subendotelio, que esta glicoproteina es el receptor fisiológico para el factor de Von Willebrand (2).

Adquiridas:

- Insuficiencia renal crónica: La intoxicación urémica tiene especial efecto sobre las plaquetas, lo que conduce a una propensión hemorrágica. Las alteraciones hemorrágicas pueden incrementarse en los pacientes bajo hemodiálisis tanto por la heparina aplicada, como por el daño mecánico que sufren las plaquetas al golpearse contra las paredes de los ductos del aparato de hemodiálisis (7).
- Drogas: Como sabemos los AINES se caracterizan por inhibir la síntesis de prostaglandinas, debido a que inhiben la enzima cicloxigenasa de los ácidos grasos (o prostaglandina endoperoxido sintetasa), que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas, tromboxano A2 y prostaciclina. Como sabemos existen dos isoformas de esta enzima la COX-1 y la COX-2, la primera es constitutiva, es decir, siempre está activa y se encuentra en los vasos sanguíneos, el estomago y riñon. La COX-2 es inducida o activada solo durante el proceso de inflamación por las citocinas u otros mediadores inflamatorios. La Aspirina y la mayoría de los AINES inhiben la COX-1, es decir, no son selectivos por lo tanto van ha producir problemas de agregación plaquetaria al inhibir la producción de tromboxano A2 y también producen problemas en la mucosa gástrica al inhibir la producción de prostaglandinas.
Aunque hoy en día han salido nuevos AINES que son selectivos entre los cuales está un derivado de las pirazolidindionas que es el Celecoxib (Celebrex), y otros dos derivados de las alcalonas Rofecoxib (Vioxx) que son inhibidores selectivos de la COX-2 y por lo tanto tienen menos efectos secundarios que los AINES no selectivos.
- Enfermedad de Von Willebrand: Es un trastorno hemorrágico que se hereda con carácter hereditario autosómico dominante que en la mayoría de los casos se caracteriza por recuento plaquetario normal pero un tiempo de sangría prolongado, TPT alargado y aumento de la fragilidad capilar.
Este factor es una glicoproteína que se encuentra circulando en plasma formando un complejo con el factor VIII (1).
Se clasifica en tipo I, tipo IIA, tipo IIB y tipo III.
Tipo I: Es la más frecuente, tiene una disminución leve o moderada del factor de vW. En los casos más leves, aunque la hemostasia está claramente afectada el nivel de factor de vW está inmediatamente por debajo del límite normal (actividad del 50% o 5mg/L). Las células endoteliales obtenidas del cordón umbilical de los pacientes con enfermedad de vW conservadas en cultivos sintetizan y secretan cantidades limitadas del multímero de FvW y tienen una reducción del doble al cuádruple del ARNm del FvW (2,5,8).
Tipo II: Mucho menos frecuentes se caracterizan por unos niveles normales o casi normales de la proteína alterada. Quienes padecen de la variedad de tipo IIA de la Enfermedad de vW tienen déficit de las formas del multímero de FvW de peso molecular alto y mediano detectables por electroforesis de SDS-agarasa.
Esto se debe bien a una capacidad para secretar los multímeros del FvW de alto peso molecular o a la proteólisis de estos multímeros poco después de salir de la célula endotelial y entrar en la circulación.
En la variedad tipo IIb también pierden los multímeros de alto peso molecular. Sin embargo en la enfermedad tipo IIb, esto se debe a una unión inadecuada del FvW a las plaquetas. Los niveles totales de antígenos del FvW y del Factor VIII son normales (2,5,8).
Tipo III: Aproximadamente uno de cada millón de individuos padece una forma grave de Enfermedad de vW que es fenotípicamente recesiva. Presentan antígeno de Factor vW indetectable o sin actividad y un factor VIII lo suficientemente escaso para tener alguna que otra hemartrosis lo mismo que la hemofilia A (2,5,8).
El tratamiento adecuado de la Enfermedad de VW depende de los síntomas y del tipo de enfermedad subyacente. Existen dos alternativas terapéuticas. Una consiste en usar crioprecipitados, una fracción de plasma enriquecida con FvW, y la otra en emplear concentrados del factor VIII que conserva los multímeros del FvW de alto peso molecular. Los concentrados del factor VIII están muy purificados y han sido tratados con calor para destruir el VIH; están indicados para tratar todas las formas hereditarias de la enfermedad de VW. Otra acción terapéutica que evita el empleo del plasma consiste en administrar DDAVP (1-desamino-8D-arginina vasopresina) ó desmopresina, un análogo de la vasopresina que aumenta los niveles plasmáticos de factor de vW tanto en pacientes normales como en pacientes con EvW leve. Los pacientes con enfermedad tipo I son los mejores candidatos para el tratamiento con DDAVP. En pacientes con variedades de la enfermedad de vW no debe emplearse el DDAVP sin probar previamente la eficacia, ya que en los paciente tipo IIa a veces no mejora el patrón de los multímeros ni la hemostasia y, en los pacientes tipo IIb puede incluso empeorar el efecto al agotarse el multímero, e inducir a una agregación intravascular de las plaquetas y descender el recuento de las mismas. La DDAVP es ineficaz en los pacientes con la forma grave de la EvW (2,5,8,9,10).

Terapia Anticoagulante

La heparina actúa como potente anticoagulante de acción inmediata que no inhibe la síntesis de los factores de la coagulación, sino que bloquea la acción de la protrombina. Debido a que tiene un período de duración muy corto ya que debe administrarse de manera parenteral, no es el medicamento de elección en la terapia anticoagulante a largo plazo, sino que se utiliza en pacientes hospitalizados o en aquellos que son sometidos a hemodiálisis. En este caso las pruebas del TP y TPT se prolongan, sin embargo el tiempo de sangrado es normal debido a que los vasos y plaquetas permanecen intactos (2). Los anticoagulantes cumarínicos bloquean la acción de la vitamina K en la síntesis de protrombina y de los factores VII, IX y X, de manera que tienen efecto cuando las concentraciones plasmáticas han descendido en la circulación, éste se refleja tanto en el TPT como en el TP. La warfarina sódica es el anticoagulante oral más usado, se absorbe completamente en el tubo digestivo y tiene una vida media de 44 horas. La máxima actividad se alcanza a las 36 horas y su efecto puede seguir durante 72 horas, por lo tanto se debe vigilar el TP en caso de procedimientos quirúrgicos (1). La organización mundial de la salud recomienda el uso del INR (International Normalized Ratio) como forma de estandarizar el TP en los diferentes laboratorios (11). Una serie de protocolos se han sugerido en el pasado para tratar a los pacientes con terapia anticoagulante que incluye, ajustar o disminuir la dosis de warfarina días antes de la cirugía (11). Aunque se ha sugerido en años recientes que muchos pacientes pueden someterse a procedimientos de cirugía oral sin alterar su terapia anticoagulante oral. Sin embargo algunos cirujanos utilizan el INR que es recomendado por la organización mundial de la salud para monitorear la terapia anticoagulante (12). Muchos autores han afirmado que no es necesario variar las dosis del coumadin cuando el INR es 4 (13). Con el valor recomendado de INR en 3.5 en pacientes que tienen válvulas cardiacas protésicas e incluso en pacientes con alto riesgo de trombo embolismo pueden ser tratado sin retirar la terapia anticoagulante (14).

Bibliografía

1. Pereira Saul. Discrasias Sanguíneas Consideraciones generales y Manejo Odontológico. Universidad del Zulia. Facultad de Odontologia. Catedra de Medicina Interna. 1996.
2. Perez Requejo JL. Hematología Tomo II. 3era Edición. Editorial Disinlimed, C.A. Caracas 1995.
3. Mecanismos que constituyen la hemostasia y la trombosis. http://www.winwork.es7w37trombosis717cap.htm
4. Cutando A, Montoya G. El paciente dental con alteraciones de la hemostasia. Revisión de la Fisiopatología de la hemostasia para Odontólogos. Medicina Oral (1999);4:485-93.
5. Fauci, Braunwald, Isselbacher, Wilson, Martin, Kasper, Hauser, Longo. Harrison.Principios de Medicina Interna. Tomo I. 14ava Edición. Mexico.Editorial McGraw-Hill 1998.
6. Tadaaki Kirita, Masato Okamoto, Katsuhiro Horiuchi, and Masahito Sugimura. Management of a Deep Space Infection of the Neck in a Patient UIT Glanzmann’s Thrombasthenia. J Oral Maxilofac Surg (1997);55:882-885.
7. Castellanos J, Gray O, Diaz L. Medicina en Odontología. Manejo Dental de Pacientes con Enfermedades Sistémicas. Mexico. Editorial en Manual Moderno. 1996.
8. Santoro S. Von Willebrand Disease. A New attempt at clasification of a complex disorder. Laboratory Medicine Newsletter. (1996); 4: 4.
9. Growe G, Akabuto J, Ritchie B. Hemophilia and Von Willebrand Disease: 2. Management. Canadian Medical Association Journal. (1995); 153: 147-157.
10. Piot B, Sigaud M, Huet P, Fressinaud E, Trossaert , Mercier J, France N. Management of Dental Extractions in patiens with bleeding disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (2002);93:247-250.
11. Halfpenny W, Fraser J, Adlam D. Comparison of 2 hemostatic agents for the prevention of postextration hemorrhage in patiens on anticoagulants. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (2001); 92:257-9.
12. Troulis MJ, Head TW, Leclerc JR. Dental extractions in patients on an oral anticoagulant: a survey of practices in North America. J Oral Maxilofac Surg (1998);56:914-7.
13. Devan P, Lavery KM, Howell Cj. Dental Extractions in patiens on Warfarin: is alteration of anticoagulant regimen necessary? J Oral Maxillofacial Surg (1998); 36:107-11.
14. LitinSc, Gastineau DA. Current Concepts in anticoagulant therapy. Mayo Clin Proc (1995); 70:266-72.
15. Andreoli, Bennet, Carpenter, Smith. Cecil Compendio de Medicina Interna. Cuarta Edición. Mexico. Editorial Mc Graw Hill Interamericana. 2000.
16. Diez-Ewald M, Arteaga-Vizcaino M, Fernandez N, Mosquera J, Torres E, Vizcaino G, Quintero J. Enfermedad de Von Willebrand en el Estado Zulia (Venezuela). Rev Iberoamericana Trombosis y Hemostasia. (1998);11:55-9.
17. Cohen G, Glick M. Deficit de Factores. En Rose L, Kaye D. Medicina Interna en Odontología. Tomo I. Barcelona (España)Editorial Salvat. 1992.
18. Patton L, Webter W. Hemorragia y Trastornos de la Coagulación. En Lynch, Brigthman, Greenberg. Medicina Bucal de Burket. Novena Edición. Mexico. Editorial McGraw Hill Interamericana. 1996.
19. Basi D, Schmiechen N. Problemas Relacionados con la Hemostasia en el Paciente Dental. Hemorragias Hereditarias y Riesgos Imputables a la Medicación. En Clínicas Odontológicas de Norteamérica. Mexico. Editorial Mc Graw Hill Interamericana. Vol 3. 1999. Pag 505-19.