LA AMELOGÉNESIS SE DEFINE COMO EL PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS AMELOBLASTOS SECRETAN LA MATRIZ DEL ESMALTE DENTAL QUE POSTERIORMENTE SE MINERALIZA.

 

Material proporcionado por:

Dres. A. L. Alarcón A; V. C. Bastias S;
B. I. Campos B.; R. A. Carrasco L.;
D. O. Carreño H.

Departamento de Ciencias Físicas y Químicas, Area de Bioquímica, Facultad de Odontología,
Universidad de Chile.
Santiago de Chile, Chile. Diciembre 2002.

Descripción de mutaciones en AMGX relacionadas con Amelogénesis Imperfecta

El proceso de embriogénesis de la cara y de las estructuras intraorales asociadas, consiste en una compleja serie de sucesos altamente integrados que comprenden extensas migraciones celulares, interacciones de tejidos, crecimiento y diferenciación celular. (1)

Luego de formadas ciertas estructuras de la cavidad bucal desde el fondo del surco que existe entre el paladar y el labio crecen dos crestas epiteliales derivadas del ectodermo, una exterior vestibular o labial, que permite la identificación de una zona vestibular por fuera, y otra interior o dental llamada lámina dentaria (de la que derivará la pieza dentaria) que continúa su proliferación en dirección lingual o palatina. (2)

En el desarrollo del diente ocurren interacciones morfogenéticas entre el epitelio que cubre el proceso facial (ectodermo) y el mesénquima subyacente, la morfogénesis implica diferenciación de varios tipos de células dentales, el epitelio ectodérmico origina el esmalte, y el ectomesénquima (que originará la papila dental) forma el complejo dentinopulpar, cemento, ligamento periodontal y hueso alveolar. (2)

Los gérmenes dentarios siguen en evolución una serie de etapas que, de acuerdo a su morfología se denominan: estado de brote o yema (etapa de iniciación), estado de capuchón o casquete (etapa de proliferación), estado de campana (etapa de histodiferenciación y morfodiferenciación). En esta última etapa, las células epiteliales además de continuar su proliferación se van diferenciando. Mientras las células periféricas vecinas a la lámina dentaria que les dio origen, se aplanan para formar el epitelio externo, las células ubicadas en la zona cóncava se alargan y adoptan una forma cilíndrica alta formando así el epitelio interno del órgano del esmalte del cual derivan los ameloblastos, que se encuentran separados de los futuros odontoblastos de la papila dental, por una membrana basal. El epitelio interno ejerce una influencia organizativa sobre las células de la papila, induciéndolas en su diferenciación a odontoblastos. Cuando los odontoblastos elaboran la primera laminilla de dentina, se produce una profunda modificación en los preameloblastos los que en la etapa de campana avanzada comienzan la síntesis del esmalte de esmalte. Todo este proceso se conoce como inducción recíproca. (3 y 4)

Amelogénesis

La amelogénesis se define como el proceso mediante el cual los ameloblastos secretan la matriz del esmalte dental que posteriormente se mineraliza.

Los procesos de deposición de la matriz y su mineralización están íntimamente ligados en el tiempo. La secreción de la matriz orgánica por los ameloblastos se explica mediante la secreción de cuerpos ameloblásticos que pasarían a la MEC por una evaginación de la membrana del ameloblasto. La matriz contiene principalmente proteínas amelogeninas ricas en prolina. (5)

En la amelogénesis encontramos cuatro etapas, que describen la relación entre forma y función del ameloblasto (ver figura A), así en la etapa presecretoriaencontramos preameloblastos del epitelio interno del órgano del esmalte, que comienzan a cambiar.

La segunda etapa conocida como etapa secretora se inicia sólo después que el odontoblasto ha secretado una capa de dentina (proceso de inducción recíproca), en ella encontramos un ameloblasto completamente prismático y polarizado, el núcleo se encuentra en el extremo proximal, aumentan las mitocondrias, el R.E.R. y el aparato de Golgi; además en esta etapa desaparece la membrana preformativa (zona acelular que se encuentra entre el epitelio interno del órgano del esmalte y la papila dental), lo que coincide con la diferenciación de odontoblastos desde la papila dental. En esta etapa se sintetiza la matriz de esmalte en todo su grosor de una sola vez, con un 30% de mineralización (mineralización primaria, alta en carbonato) sobre la dentina del manto, quedando los cristales con una estructura no definida, hasta que se forma el proceso de Tomes del ameloblasto.
Esta matriz de esmalte está compuesta por agua, contenido inorgánico y proteínas en alta concentración, las que pueden ser tanto amelogeninas, que son vertidas hacia el extracelular donde aparecen como agregados de 20 nm de diámetro (nanósferas), como no amelogeninas entre las que se encuentran ameloblastina, tuftelina, proteinazas o proteínas serinas, enamelisina, shethlin, enamelina.
Las amelogeninas se expresan en un 90% en la matriz orgánica de esmalte, un valor de expresión mucho mayor que el de las no amelogeninas, de allí la importancia de estas proteínas en el desarrollo del esmalte.

La tercera etapa es la de transición, en la cual el ameloblasto pierde el proceso de Tomes, disminuye su altura, volumen celular y organelos biosintéticos mediante autofagia y lisosomas. Esta etapa presenta la mayor cantidad de agua, flúor y magnesio en la matriz de esmalte, y representa la preparación del ameloblasto para la siguiente etapa.

Etapa de maduración, en ésta los cristales de hidroxiapatita crecen en asociación con los agregados de amelogeninas vertidos al extracelular en la etapa de secreción, además se remueve agua pasando de un 65 a un 3%, se reducen proteínas, especialmente amelogeninas llegando a un 1%, y se produce un gran influjo de iones calcio y fosfato lo que finalmente logrará un conjunto de largos cristales biológicos de hidroxiapatita altamente ordenados con el 96% de mineral que presenta el esmalte maduro. Para lograr esto, el ameloblasto fluctúa entre dos morfologías, una de borde liso y otra de borde rugoso, que tienen un significado funcional. El de borde rugoso se asocia con la entrada de material inorgánico a la MEC de esmalte, en esta morfología el ameloblasto presenta uniones celulares débiles en la región cercana al núcleo, pero la uniones distales del núcleo se presentan muy cerradas y estrechas. La morfología de borde liso se asocia con el retiro de materia orgánica (proteínas) y agua, desde la matriz de esmalte, en esta etapa las uniones celulares del ameloblasto que se encuentran cercanas al núcleo son fuertes y cerradas y las distales son chorreantes y abiertas. (6, 7, 8)

Figura A: ciclo de vida del ameloblasto secretor de matriz de esmalte.

Las amelogeninas, proteínas específicas del esmalte, forman la fracción orgánica más importante durante las etapas tempranas de la formación de éste. Su función tiene relación con la regulación del crecimiento de los cristales de hidroxiapatita. La secuencia aminoacídica de esta proteína se encuentra altamente conservada en las especies mamíferas. (9)

Poco tiempo después de secretadas, se agrupan en nanósferas que conforman agregados extracelulares, estos se ubican entre los cristales, cumpliendo una función en el proceso de mineralización que tiene que ver con la aposición diferencial de mineral en el cristal de esmalte. Privilegian el crecimiento axial, gracias a su acción inhibitoria en la periferia del cristal. Esto permite que estas proteínas ayuden y protejan el crecimiento del cristal, controlen los espacios intercristalinos, inhiban las posibles fusiones intercristalinas y creen canales para el transporte de iones. (10)

En general, las amelogeninas son consideradas una heterogénea población de polipéptidos con pesos moleculares cercanos a los 30 Kd. Su heterogeneidad se debe principalmente a tres fenómenos:

a) Genes duplicados: El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma X (AMGX) regiones p22.1- p22.3 y también en el cromosoma Y región p11.2. El gen del cromosoma X se expresa en un 90%, y el gen presente en el cromosoma Y se expresa en un 10%. Esta expresión diferencial implica un dimorfismo sexual. También ha sido mapeado un gen codificante de amelogenina en la región q22-28 del cromosoma X. (7,10)

b) Splicing alternativo: Mediante el cual desaparecen algunos exones del gen de la proteína, dándole así una isoforma diferente. Por ejemplo en el gen AMGX sólo la minoría de los RNAm incluyen los 7 exones, el exón 3 está incluido en algunos transcriptos y la forma más común, contiene todos los exones excepto el número 4. (7)

c) Procesamiento proteolítico: Una vez que la proteína se sintetiza, es procesada proteolíticamente, así aparecen distintas formas, una de 25 Kd que se encuentra en el esmalte externo y luego se procesa a uno de 23 Kd de la cual se libera el telopéptido dando origen a una forma de 20 Kd la que se acumula en casi toda la matriz y que puede sufrir dos tipos de procesamientos denominados:
1) ruta principal, que da una proteína de 13 Kd y,
2) ruta menor, que da una forma de 11 Kd.
Ambas formas protéicas de 13 y 11 Kd se encuentran solubles en el fluido del esmalte.

Con respecto al gen de amelogenina en el cromosoma X de humanos (AMGX) podemos decir que el cDNA del gen posee 793 nucleótidos que codifican 205 aminoácidos.

La secuencia genómica del gen alberga 7 exones (Aldred et al. 1992) que comprenden más de 9 Kb del DNA. El transcripto primario es procesado alternativamente, originando al menos tres RNAm diferentes. Sólo la minoría de los RNAm incluyen los 7 exones, el exón 3 está incluido en algunos transcriptos y la forma más común, contiene todos los exones excepto el número 4. (7)

La proteína amelogenina codificada por el gen AMGX contiene distintos dominios estructurales: un péptido señal de 16 aminoácidos, un dominio carboxilo terminal altamente conservado, un dominio core rico en residuos de glutamina y prolina, y un carboxilo terminal hidrofílico que contiene los 12 aminoácidos del telopéptido que es removido después de la secreción en la matriz extracelular. Un sitio conservado de N-glicosilación se presenta en el residuo 14, otro de fosforilación de serina en el residuo 16 y una fosforilación de treonina en el residuo 160. (10)

Cada uno de los exones del gen de la proteína tiene distintas características bioquímicas. El exón 2 da origen al péptido señal de la proteína, que consta de 16 residuos, además, incluye tres dominios distintos, uno amino terminal cargado positivamente (de 1 a 5 residuos), una región central hidrofóbica (de 7 a 15 residuos) y una región hacia C-terminal polar (de 3 a 7 residuos). La función de este péptido señal es localizar la amelogenina para que pueda cumplir eficientemente su rol regulador en el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita. Los exones 2, 3 y 5 dan origen al péptido rico en fosfoserina. Los exones 3, 4, 5 y parte del 6 forman el dominio core rico en residuos de glutamina y prolina de la proteína, forman la región hidrofóbica que permite dirigir la forma en la cual los cristales se ensamblan. Los exones 6 y 7 forman el telopéptido C-terminal que es removido después de ser secretado a la matriz extracelular, esta región es la única parte acídica de la proteína. (7)
El dominio amino terminal de la proteína se caracteriza por ser altamente conservado. (5, 13)

Amelogénesis imperfecta (AI)

En determinadas ocasiones el desarrollo normal del esmalte puede resultar afectado, tal es el caso de un conjunto de desórdenes hereditarios (mutaciones), que afectan al gen de amelogenina, causantes de amelogénesis imperfecta, en los que el rol de las proteínas amelogeninas en la formación del cristal de esmalte está alterado, tanto en dentición temporal como permanente, lo que provoca anormalidades en la cantidad y/o calidad del esmalte, generalmente en ausencia de otros efectos generalizados o sistémicos.
El modo de transmisión de la amelogénesis imperfecta ligada a X respeta el patrón de herencia ligado a X, sin transmisión padre-hijo, e hijas de padres afectados también afectadas. (10, 14, 15)

Se han descrito tres patrones de herencia para amelogénesis imperfecta: autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada a X, con subdivisiones de acuerdo a una variedad de manifestaciones clínicas. (10)

Hay tres principales fenotipos de AI reconocidos: la forma hipoplástica, que presenta una deficiencia en la cantidad de matriz de esmalte, pero con una correcta mineralización; la forma hipomineralizada, donde el esmalte es suave, ya que hay una inadecuada mineralización primaria, y la forma hipomadura, en la que hay un defecto en la maduración pre-eruptiva o secundaria del esmalte.

Amelogénesis imperfecta ligada a X

Es un defecto en el esmalte dental producto de la mutación del gen de amelogenina ubicado en el cromosoma X (18), que presenta el típico modo de transmisión ligado a X. Esta enfermedad se caracteriza por fenotipos clínicos de hipoplasia, hipomineralización e hipomaduración.

La severidad de los defectos en el esmalte dental, pueden variar significativamente entre individuos afectados de la misma familia y entre distintas familias, sugiriendo penetrancia y expresión variable del gen mutado. Mujeres heterocigotas se muestran menos afectadas que los hombres, ellas exhiben bandas verticales alternadas de esmalte normal y anormal en ambas denticiones, temporal y permanente, o islas alternadas de esmalte normal y anormal, siendo un ejemplo notorio de lyonización (10), lo que se refiere a la condensación y silencio transcripcional de uno de los cromosomas X, esta inactivación ocurre en las células en diferenciación de fetos humanos femeninos durante las primeras semanas de gestación. (7)
En los hombres encontramos, entre otros, un esmalte duro, glaseado, con superficie lisa, pero tan delgado que el diente no alcanza sus puntos de contacto y el color varía entre blanco amarillento a amarillo. La ocurrencia de la mutación se correlaciona con la enfermedad. (7)

A la fecha han sido publicadas 12 mutaciones en el gen de amelogenina presente en el cromosoma X. Análisis mutacional y evaluación del fenotipo de individuos afectados han comenzado a revelar correlaciones, genotipo-fenotipo enfatizando el valor de la caracterización de formas específicas de AI a nivel del DNA y de las proteínas. (20)

AI ligada a X es una alteración que puede presentarse con diferentes fenotipos, sin embargo, el gen afectado es uno. Las diferentes mutaciones afectarían distintos dominios de la amelogenina.

Nuestro objetivo fue relacionar mutaciones específicas a nivel de DNA con distintos fenotipos de AI, definir el dominio protéico que se vería perjudicado, y la función alterada de la proteína resultante.

El presente trabajo consiste en una revisión bibliográfica de las 12 mutaciones identificadas que afectan al gen de amelogenina del cromosoma X de humanos. La nomenclatura utilizada para las mutaciones está basada en la revisión hecha por Hart et al. 2002 (20), la cual considera transcritos completos de 7 exones, sin excluir los exones 3 y 4, que comúnmente serían eliminados durante el procesamiento de los transcritos, es decir, fueron sumados todos los codones al definir la ubicación de las mutaciones.

Figura 1: Mutación DNA genómico 11G>A. (20)

Mutación 1: Sustitución de G por A, en la base 11 (exón 2) del gen de amelogenina del cromosoma X. El mRNA tiene una alteración del codón 4, en que un residuo de triptófano es reemplazado por un codón de término. Por esta razón, se generará una proteína truncada que posee una aberración a partir del péptido señal en adelante. Correlacionando esta mutación con aquella descrita por Lagerström et al. (1991), que se refiere a una deleción de 5 kb en el gen de amelogenina, conservándose los exones 2 y parte del 7 y produciéndose una proteína sin capacidad funcional, se puede sugerir que este defectogeneraría un fenotipo de esmalte hipomineralizado y de grosor normal, similar al analizado en la investigación previamente citada. La mutación anularía la capacidad funcional completamente. (9, 20)

Figura 2: Mutación DNA genómico 14_22del. (20)

Mutación 2: Deleción de 9 pares de bases del exon 2 del gen de amelogenina, remueve los codones para los aminoácidos Isoleucina, Leucina, Fenilalanina y Alanina e introduce un codón para el aminoácido Treonina. Esta mutación afecta el péptido señal, remueve 3 residuos hidrofóbicos y un residuo neutral en la región hidrofóbica e introduce un residuo polar. Por lo tanto, la región hidrofóbica mutante del péptido señal se extiende por sólo 5 residuos, esto afecta la función del péptido señal y produce un defecto en la translocación de la proteína durante la traducción.
Fenotipo clínico: hombres afectados presentan esmalte duro y brillante, de grosor reducido, sin puntos de contacto interproximales y de color amarillento. Las mujeres presentan islas de esmalte normal y anormal. (13)

Figura 3: Mutación DNA genómico 1148_47del. (20)

Mutación 3: Deleción de 5 Kb, la zona de clivaje se encuentra al inicio del exon 3 en un residuo de Leucina y abarca los exones 3, 4, 5, 6 y parte del 7 hasta el nucleótido 47 después del codón de término. La parte remanente corresponde al péptido señal y dos aminoácidos Metionina y Prolina, codificados por el exon 2, la región remanente del exon 7 no es codificante. En cuanto a la funcionalidad protéica, ésta se ve anulada completamente a causa de la mutación, donde todos los dominios se encuentran ausentes, a excepción del peptido señal.
El fenotipo clínico en hombres afectados muestran esmalte suave, pobremente mineralizado y de grosor normal. Las mujeres presentan arrugas verticales de esmalte que alterna entre normal y anormal. (7, 9)

Figura 4: Mutación DNA genómico 3455C>T. (20)

Mutación 4: Sustitución de C por T en codón 3 del exon 5. En el producto protéico se observa un cambio del aminoácido Threonina por Isoleucina. Este residuo de Threonina puede ser un sitio de fosforilación, cuya remoción altera la función propia de la proteína.
Los hombres afectados presentan esmalte delgado, liso, café, aunque algunos dientes tienen esmalte grueso y moteado en determinadas áreas. Las mujeres muestran esmalte delgado con surcos verticales poco profundos, y algunas piezas presentan esmalte moteado. (10, 12)

Figura 5: Mutación DNA genómico 3458delC. (20)

Mutación 5: mutación sin sentido, debida a una deleción de una base única de Citocina en el codón 4 del exón 5, del gen de amelogenina. El efecto de esta deleción causa una alteración en el marco de lectura, e introduce un codón stop prematuro en el codón 5 del exón 5, lo que produce un mRNA truncado. La proteína es truncada, más corta de lo normal, de 52 aminoácidos en total y que posee una sustitución de Prolina por Leucina en el codón 4. El lugar donde ocurre esta mutación ha sido descrito por algunos autores como un punto suceptible a mutaciones ("hotspot") (Lench et al. 1994) . El fenotipo clínico descrito en hombres afectados, es esmalte duro, áspero, uniformemente opaco y delgado con hipoplasia e hipomineralización. Las mujeres presentan dientes con surcos verticales de esmalte normal y anormal, de aspecto vidrioso, duro y opaco en algunas zonas. (12, 16)

Figura 6: Mutación DNA genómico 3781C>A. (20)

Mutación 6: Sustitución C por A en el codón 8 del exón 6. Se origina una proteína en la que un residuo altamente conservado de Prolina en posición 70 es reemplazado por un residuo de Treonina. El cambio podría interferir en dos sitios importantes de clivaje proteolítico, uno a 4 aminoácidos N – terminal entre los aminoácidos 75 y 76; y a dos aminoácidos N – terminal de un segundo sitio de clivaje. Se sugiere retención de proteínas que pueden afectar significativamente el crecimiento del cristal y la mineralización del esmalte durante la etapa de maduración. Afecta al dominio TRAP (dominio rico en tirosina), perdiéndose la unión a N-acetil-D-glucosamina, que puede ser importante en la interacción entre amelogenina y glicoproteínas de la matriz del esmalte.
El fenotipo clínico en los hombres afectados se presenta con morfología dentaria normal, grosor de esmalte normal a muy delgado, marcadamente café. En mujeres, hay expresión variable del rasgo, surcos, estrías verticales, alternando esmalte sano y afectado y cambios de color. (14, 17, 18)

Figura 7: Mutación DNA genómico 3803A>T. (20)

Mutación 7: Sustitución A por T en el codón 47 exón 6 del gen de amelogenina en cromosoma X. En la proteína resultante, se ve el reemplazo de un residuo altamente conservado de histidina en posición 77 por un residuo de leucina. La mutación ocurre a dos aminoácidos C-terminal de un sitio de clivaje proteolítico importante (MMP 20) en el procesamiento post-secretorio de la matriz y en maduración del esmalte. También sucede a dos aminoácidos C-terminal de un dominio de la proteína (TRAP) que tiene la capacidad de unir glicoproteínas y citoqueratinas de matriz del esmalte. Esto produciría alteraciones en el mecanismo de procesamiento.
El fenotipo clínico corresponde a: hombres con dientes color café-amarillento, con pérdida de la translucidez normal del esmalte. En mujeres se ven surcos e irregularidades en la superficie del esmalte, con cambios de color (más café-amarillento) en la profundidad de los surcos, porque más hacia la superficie el color y la lucidez son más normales. (17)

Figura 8: Mutación DNA genómico 3958delC. (20)

Mutación 8: Deleción de una C en el gen de amelogenina en el codón 67 del exón 6. Causa un cambio en el marco de lectura e introduce una señal de término prematuro en el codón 126 del exón 6. La ausencia del telopéptido C-terminal puede alterar el procesamiento post–secretorio de las proteínas amelogeninas resultantes, lo que puede tener efecto en la cantidad de matriz depositada y su rol en la mineralización del tejido, determinando un fenotipo de hipoplasia. La falta de la región C-terminal altera la afinidad de la amelogenina por el sustrato mineral.
Los hombres presentan esmalte delgado, liso y amarillento; las mujeres presentan esmalte delgado con arrugas y surcos verticales. (11)

Figura 9: Mutación DNA genómico 3993delC. (20)

Mutación 9: Deleción de una citosina en la posición 446, en el codón para el aminoácido 110 de la proteína amelogenina codificada en el cromosoma X, lo cual genera una alteración del marco de lectura dentro del exón 6. A nivel del producto protéico esta alteración borraría tanto la región repetitiva como la región hidrofílica carboxilo terminal. Aparece un nuevo dominio de 47 aminoácidos que incluye nueve residuos de cisteína dentro de la región carboxilo terminal, adquiriendo la capacidad de formar puentes disulfuros intra o intermoleculares (estructura secundaria inusual), que podrían afectar principalmente la función o accesibilidad de las proteasas a las amelogeninas en procesamiento. Se observa también una deleción de dos regiones ricas en glutamina y prolina siguientes al aminoácido 110. La remoción de la región repetitiva, interferiría con la estabilidad de los agregados de amelogenina (nanósferas). La mutación disminuye la hidrofilicidad de la proteína.
El fenotipo clínico en el caso de los hombres, presentan una hipoplasia severa del esmalte y espacios generalizados entre los dientes. La coloración de las piezas es más amarilla de lo normal. Al análisis radiográfico mostró que el esmalte presenta capas muy delgadas bien mineralizadas. Su hermana, sin embargo, presentaba características diferentes, ya que su esmalte presentaba surcos verticales de esmalte hipoplástico alternado, siguiendo el patrón habitual de fenotipos para la amelogénesis imperfecta que se aprecian en los probandos de sexo femenino. (8, 17, 19)

Figura 10: Mutación DNA genómico 4046delC. (20)

Mutación 10: Deleción de un residuo de citosina en el codón 96 del exón 6, ésto causa una mutación en el marco de lectura y la introducción de una señal de término prematura en el codón 126. Esto produce una proteína alterada que carece de 18 aminoácidos terminales. Del dominio rico en prolina, sólo se conservan 5 residuos de prolina, cuya retención puede ser significativa, llevando a una proteína mutante parcialmente funcional. La falta del telopéptido carboxilo-terminal parece alterar el procesamiento postsecretorio de la proteína amelogenina resultante.
El fenotipo clínico para hombres afectados es descrito como esmalte delgado, liso, amarillento, con grandes diastemas. Las mujeres heterocigotas también tienen esmalte delgado, amarillento, con evidencias de arrugas y surcos verticales. (10)

Figura 11: Mutación DNA genómico 4114delC. (20)

Mutación 11: Deleción de C en el codón 119 en el exón 6, ésto genera un cambio en el marco de lectura, produciéndose una señal de término prematura en el codón 126, dando origen a una proteína truncada que carece de los 18 aminoácidos terminales que forman parte de la región C- terminal. La ausencia del telopéptido C-terminal puede alterar el procesamiento post-secretorio de la proteína resultante, afectando la cantidad de matriz depositada y su rol en la mineralización del esmalte, dando un fenotipo combinado de hipomineralización e hipoplasia.
Los hombres afectados por esta mutación presentan esmalte liso, delgado y con opacidades ocasionales, hipolasia e hipomineralización. Las mujeres afectadas tienen crestas verticales de esmalte normal e hipoplástico, con opacidades ocasionales. (17, 19)

Figura 12: Mutación DNA genómico 4144G>T. (20)

Mutación 12: Sustitución de G por T en codón 129 del exón 6, causando la introducción de una señal de término prematura en este mismo codón, produciendo una proteína truncada 15 aminoácidos más corta que la forma silvestre. Esta mutación afecta un sitio de fosforilación de treonina. La proteína carece de 12 aminoácidos que forman parte del telopéptido C-terminal, esto podría estar relacionado con la alteración del procesamiento post-secretorio de la proteína.
El fenotipo clínico descrito para hombres afectados presenta esmalte delgado, liso y amarillento. Las mujeres heterocigotas muestran arrugas verticales que alternan bandas normales y anormales. (10)
Conclusiones

Hasta el momento se han descrito 12 mutaciones del gen de amelogenina en el cromosoma X, cada una de las cuales determina un fenotipo específico.

Se puede correlacionar el fenotipo clínico observado con el dominio afectado de la proteína. Así, es posible determinar la función protéica alterada.

Las mutaciones que afectan la región C-terminal, ya sea por deleciones o sustituciones, presentan un fenotipo hipoplásico de amelogénesis imperfecta, sugiriendo que la región C-terminal es importante para regular el correcto grosor del esmalte dental.

Alteraciones en la secuencia TRAP, producirían alteraciones en el mecanismo de procesamiento dando como resultado un fenotipo de hipomaduración.

Las mutaciones que afectan al péptido señal impiden la translocación de la proteína durante la traducción, causando AI por hipomineralización.

Nuevos estudios permitirán en el futuro conocer detalladamente la función de cada dominio de la proteína amelogenina en la formación del esmalte.

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